We wrześniu 1939 r., wraz z początkiem II wojny światowej, w wyniku uderzenia bomby spłonął gmach szkoły w parku. Dyrektor Apolinary Rytel uratował tylko niewielką część dokumentacji szkolnej. Nastał czas niemieckiej okupacji połączony z brutalnością wobec miejscowej ludności, ale wymierzony także przeciwko systemowi oświaty jako ostoi polskości. Wobec wydanego przez władze okupacyjne w grudniu 1939 r. zarządzenia o zakazie nauczania, wyszkowskie Gimnazjum i Liceum musiało zawiesić swoją działalność. To nie przeszkodziło jednak dyrektorowi Rytlowi w zorganizowaniu już od marca 1940 r. tajnego nauczania w formie kompletów liczących do kilkunastu uczniów. Zajęcia odbywały się o różnych porach i w różnych miejscach.

Jak wspomina Danuta Rytel: „Zajęcia w kompletach stanowiły główne ogniwo nauczania, a prac domowych nie zadawano ze względu na bezpieczeństwo. Program realizowano bardzo powoli, ponieważ część uczniów należała do wojskowych organizacji podziemnych i nie zawsze mogła uczestniczyć w kompletach."

Tajne nauczanie było jedyną możliwą formą kształcenia młodzieży na poziomie szkoły średniej w tym trudnym czasie, ale także umacniało w polskości i patriotyzmie, stanowiło formę walki z okupantem i wspierało młodzież moralnie. Wielu uczniów i absolwentów placówki zaangażowało się w działalność podziemia niepodległościowego, wielu zapłaciło za to własnym życiem (np. Wacław Mróz "Gawron"- dowódca Plutonu Dywersyjnego Ośrodka III Wyszków Obwodu "Rajski Ptak" Armii Krajowej. Brał udział niemal we wszystkich akcjach ośrodka. Był wykładowcą na tajnych kompletach, a poległ w czasie akcji "Burza" w Dębinkach.).

Wyszkowscy pedagodzy utrzymywali także łączność z Tajną Organizacją Nauczycielską w Warszawie, która w 1941 r. zalegalizowała tajne nauczanie w Wyszkowie.

4 września 1944 r. Wyszków zajęły wojska sowieckie. Dyrektor Rytel reaktywował wówczas działalność szkoły. Zwołana na 16 listopada Komisja Weryfikacyjna (w składzie: dyr. Rytel, inspektor szkolny – K. Olechowski oraz nauczyciele: F. Sztompke, E. Stelmaszczyk i ks. St. Tenderenda) przyznała świadectwa ukończenia Gimnazjum 26 uczniom (uczącym się na tajnych kompletach). 

1 września 1945 r. już jako Liceum Ogólnokształcące szkoła rozpoczęła oficjalną działalność na mocy zarządzenia Ministra Oświaty. Jesienią 1945 r. szkoła znalazła także siedzibę w gmachu przedwojennej szkoły powszechnej przy dzisiejszej ulicy 11 Listopada. Wzruszającym momentem dla całego Wyszkowa była pierwsza msza święta z udziałem uczniów ponownie otwartej szkoły, odprawiona w murach zniszczonego kościoła p.w. św. Idziego.

Sytuacja liceum po wojnie była bardzo trudna. Problem stanowiły warunki lokalowe. W budynku (gdzie obecnie znajduje się I LO) znalazły swoją siedzibę jeszcze trzy inne placówki: Szkoła Zawodowa oraz Szkoły Podstawowe nr 1 i 2. Konieczny był remont, do którego nie można było przystąpić ze względu na brak środków finansowych. Palącą kwestią pozostawało także upaństwowienie, które zdjęłoby z uczniów obowiązek odpłatności. W wyniku zaangażowania władz miejskich 30 września 1945 r. Gimnazjum zostało upaństwowione, a do szkoły trafiła także młodzież z ubogich rodzin chłopskich.

Poziom nauczania tuż po wojnie w wyszkowskim liceum był oceniany bardzo wysoko. Sporą część kadry stanowili przedwojenni pedagodzy. Jak wspomina Eugeniusz Daszkowski (były uczeń, a później rektor Wyższej Szkoły Morskiej i pisarz): „Nigdy potem nie spotkałem tak wielu dobrych wykładowców, jacy uczyli w Wyszkowie”.

Ze względu na stan zdrowia w 1946 r. z funkcji dyrektora odszedł Apolinary Rytel, a zastąpił go do 1947 r. Eugeniusz Stelmaszczyk. Nastały jednak gorsze czasy. Kolejny dyrektor, Jan Wołoszczuk, sprawujący funkcję z nadania PPR w latach 1947-49 miał wdrażać szkołę do nowego systemu komunistycznego. Był apodyktyczny i miał skłonność do podejmowania działań skierowanych przeciwko Kościołowi, co było wyrazem nowego kursu politycznego w powojennej Polsce (a jednocześnie doprowadziło do jego odejścia). Ze szkoły w tym czasie odeszła część nauczycieli, część została usunięta, co w efekcie spowodowało, iż w 1950 r. w Liceum nie odbyła się matura (zabrakło kadry, która mogłaby przygotować młodzież).